其實(shí)“砒霜治病”由來(lái)已久，中醫(yī)古方多有記載砒霜對(duì)昏睡病、肺結(jié)核的良好效果，有許多科學(xué)家進(jìn)而展望利用砒霜徹底消滅腫瘤。然而，這一切似乎僅停留在民間療法、猜想、臨床統(tǒng)計(jì)的層面，缺乏準(zhǔn)確的機(jī)理描述使砒霜的作用眾說(shuō)紛紜，相關(guān)研究也只能畏首畏尾。

      曾經(jīng)，Beth Israel Deaconess醫(yī)學(xué)中心（BIDMC）癌癥中心的Pier Paolo Pandolfi醫(yī)學(xué)博士團(tuán)隊(duì)證實(shí)ATO與ATRA聯(lián)用對(duì)急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）有一定效果，可將APL的治療從高度致命轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨瓤芍斡臓顟B(tài)，但對(duì)其作用機(jī)制不明所以。

      現(xiàn)在，同屬BIDMC癌癥研究所的盧坤平教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)ATO與ATRA是通過(guò)摧毀Pin1蛋白來(lái)抑制癌癥驅(qū)動(dòng)途徑，也就是說(shuō)，只要腫瘤細(xì)胞中存在Pin1蛋白，砒霜就是它的克星！ 

      在談ATO對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用前，得先說(shuō)說(shuō)腫瘤發(fā)展過(guò)程中Pin1酶扮演了什么角色。Pin1酶是肽基脯氨酰順?lè)串悩?gòu)酶，可改變磷酸化蛋白質(zhì)的功能，從而激活超過(guò)40種癌癥驅(qū)動(dòng)蛋白，是癌癥信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的主要調(diào)節(jié)因子，同時(shí)還能使超過(guò)20種腫瘤抑制蛋白失活。

      Pin1酶在大多數(shù)人類癌癥中過(guò)度活化，在癌癥干細(xì)胞中特別活躍，是驅(qū)動(dòng)腫瘤起始、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移進(jìn)程的限速酶。 

      最重要的是，Pin1的表達(dá)與細(xì)胞分裂能力成正比，也就是說(shuō)，對(duì)癌細(xì)胞這種分裂旺盛的細(xì)胞來(lái)說(shuō)，Pin1總是過(guò)表達(dá)，因此，針對(duì)Pin1的藥物，包括ATO與ATRA聯(lián)用，總能準(zhǔn)確摧毀腫瘤細(xì)胞，同時(shí)將對(duì)高分化的組織細(xì)胞的副作用降至最低！

      那么，ATO與ATRA究竟對(duì)Pin1做了什么呢？ATO進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，可強(qiáng)力非共價(jià)結(jié)合Pin1活性位點(diǎn)，滅活多種癌蛋白，激活許多腫瘤抑制因子，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，但同時(shí)會(huì)引起細(xì)胞表面通道蛋白降解，引起ATO抗性。另一方面，ATRA也可以直接抑制和降解Pin1，但效果一般。

      然而其能激活水通道蛋白9（AQP9），增加細(xì)胞對(duì)ATO的攝取，解除了細(xì)胞對(duì)ATO的抗性，二者的協(xié)同作用抑制了Pin1的功能和自我更新，使抗癌效果有效擴(kuò)增，阻斷了多種致癌途徑。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，ATRA會(huì)為ATO打開(kāi)并穩(wěn)定進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的通道，而ATO就借此摧毀Pin1，進(jìn)而殺滅癌細(xì)胞。

      不僅如此，ATO與ATRA聯(lián)用還解決了一個(gè)困擾個(gè)體靶向治療發(fā)展的大問(wèn)題—耐藥性。我們知道，目前的療法依舊無(wú)法有效地靶向腫瘤起始細(xì)胞和癌癥干細(xì)胞（TIC / CSC），而TIC / CSC是造成腫瘤起始、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和耐藥性的原因。

      在TIC / CSC中，Pin1是一種關(guān)鍵的驅(qū)動(dòng)因子，也是癌癥中獨(dú)特的藥物靶點(diǎn)。研究人員發(fā)現(xiàn)，Pin1能夠高度富集乳腺TICs / CSCs，促進(jìn)其自我更新和腫瘤的發(fā)生，而ATO與ATRA聯(lián)用靶向Pin1就意味著是同時(shí)阻斷多種癌癥驅(qū)動(dòng)途徑并消除TICs/CSCs，從而從根源上阻斷腫瘤耐藥性。 

      這項(xiàng)研究在細(xì)胞層面解釋了ATO與ATRA對(duì)腫瘤的作用機(jī)制，為多種癌癥的治療提供了一種極具前景的低毒性選擇，也為Pin1抑制劑的研究提供了新方向。

      同時(shí)，我們也明白，藥毒本一家的中醫(yī)思想并非空穴來(lái)風(fēng)，毒藥的準(zhǔn)確應(yīng)用，對(duì)疾病的治療同樣重要，這也是新藥研究方向的進(jìn)一步開(kāi)拓，我們期待有更多的新發(fā)現(xiàn)為腫瘤患者帶來(lái)新希望。